美研究发现通过NMN提高NAD+水平可逆转老年小鼠生物钟紊乱

  西北大学Joseph Bass研究组发现,提高血液中NAD+含量可对抗由衰老引起的昼夜节律紊乱,帮助老年小鼠恢复年轻状态。

  昼夜节律是人体内部的生物钟,是身体活动的指挥家,它将“睡眠-觉醒”机制与光线的明暗变化结合在一起,精准调控着我们的行为、激素、睡眠、体温和代谢等关键身体机能。

  科学家们一直在探索昼夜节律的内在生物学原理,直到近年才出现较大突破。

  2017年诺贝尔生理学或医学奖就授予了杰弗里·霍尔(Jeffrey C. Hall)、迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash)以及迈克尔·杨(Michael W. Young)三位科学家,以表彰他们在该领域的特殊贡献,并评价“生物昼夜节律对人类的健康和福祉有重要意义”。

图1 2017年诺贝尔生理学或医学奖得主他们对生物昼夜节律的研究作出了巨大贡献

图1 2017年诺贝尔生理学或医学奖得主

  他们对生物昼夜节律的研究作出了巨大贡献

  然而,随着年龄的增长,人体的昼夜节律逐渐失去节奏性和稳定性,不仅影响睡眠,还会增加肥胖、高血压和糖尿病等疾病的风险。

  美国西北大学芬伯格医学院Joseph Bass研究组发现,提高血液中NAD +(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的含量可以对抗衰老引起的昼夜节律紊乱,使小鼠的昼夜节律恢复年轻状态。这项研究发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上。

图2 人体24小时昼夜节律变化

图2 人体24小时昼夜节律变化

  补充NMN及其前体物可以提高小鼠的NAD+水平

  一般情况下,老年小鼠体内NAD+的含量及浓度显著低于幼年小鼠。而NMN及其前体物可以在生物体内被转化生成NAD+。基于这一点,研究人员连续4个月给老年小鼠饲喂添加NMN前体物的饮用水,结果发现,这些老年小鼠的肝脏、比目鱼肌和下丘脑中的NAD+水平增加了4~5倍。

  NAD+是调节昼夜节律的重要分子

  通过禁食和破坏小鼠体内NAD+生成途径的方式,使小鼠体内的NAD+含量降低,可以观察NAD+耗竭对昼夜节律的影响,结果显示,有近50%的与昼夜节律相关的基因表达都发生了变化。使用NMN或其前体物对小鼠的NAD+含量进行补充后,发现这两种物质所影响的昼夜节律基因的种类,与缺乏NAD+生成途径的小鼠一致,但表达的方向截然相反。这说明,NAD+与昼夜节律的调控密切相关。

  补充NMN前体可以对抗衰老引起的小鼠昼夜节律紊乱

  PER2和BMAL1是调控昼夜节律的两种关键蛋白,它们之间相互调节、相互制约,从而维持昼夜节律的节奏和稳定。就像是草原面积和食草动物的关系,草原面积大,会吸引更多的食草动物,食草动物增加会反过来导致草原面积减少。在生物学特征方面,衰老会引起小鼠体内PER2蛋白含量升高,但若PER2蛋白浓度过高,则会抑制BMAL1蛋白的活性,从而导致昼夜节律紊乱。

  Joseph及其同事将10月龄的幼年小鼠和22月龄的老年小鼠作为研究对象,分别给小鼠饲喂含NMN前体的饮用水和常规饮用水。结果显示,补充NMN前体组老年小鼠的NAD+水平升高,PER2蛋白含量显著降低,BMAL1活性增强,从而抵消了衰老对昼夜节律的影响。

  补充NMN前体可以使老年小鼠精力更加充沛

  通常情况下,熬夜或跨时区旅行等都会造成一定程度的生物钟紊乱,并会使人感觉浑身乏力、精力不足,活动量也会相应减少。因此,在行为学特征方面,昼夜节律紊乱的一个重要标志就是非睡眠时间的活动水平下降。

  Joseph等人应用自主活动转轮系统(一种小鼠活动水平检测仪器)评估了幼年和老年小鼠的24小时静息活动模式。由于小鼠属于夜行性动物,所以小鼠的夜间活动可以用来模拟人类的日间活动。结果显示,常规饮用水组老年小鼠夜间活动水平低于幼年小鼠,也就是说,在正常情况下,老年小鼠与幼年小鼠相比有较少的夜间活动。但补充NMN前体的老年小鼠夜间活动显著增加,显示出了与幼年小鼠相似的活动水平,精力更加充沛。

图3 幼年和老年小鼠24小时静息活动模式图注:左侧和右侧图片分别代表饲喂常规饮用水和添加了NMN前体的饮用水组的幼年小鼠和老年小鼠的24小时平均自主转轮运动水平轮廓线。箭头表示夜间活动(22时-0时)。

图3 幼年和老年小鼠24小时静息活动模式图

  注:左侧和右侧图片分别代表饲喂常规饮用水和添加了NMN前体的饮用水组的幼年小鼠和老年小鼠的24小时平均自主转轮运动水平轮廓线。箭头表示夜间活动(22时-0时)。

  综上所述,通过补充NMN或其前体等方式,提高小鼠的NAD+的水平,可以使老年小鼠的昼夜节律恢复年轻的状态。尽管补充NMN或其前体对调节人体昼夜节律的安全性和有效性还有待于进一步探讨,但本研究为昼夜节律相关疾病的治疗提供了新思路。研究者Joseph Bass表示,“提高NAD+水平可能是治疗衰老相关的行为和新陈代谢下降的一种潜在策略。”

  参考文献

  1.Levine et al. NAD+ Controls Circadian Reprogramming through PER2 Nuclear Translocation to Counter Aging. Molecular Cell 78, 1–15 June 4, 2020. Elsevier Inc. DOI: doi.org/10.1016/j.molcel.2020.04.010

  文章来源:https://www.nmn.cn/news/ca05n